En algunos pacientes con coronavirus, el cuerpo gira sus ataques sobre sí mismo. Los medicamentos antiinflamatorios pueden ayudar a detener este fuego amigo.

Por Katherine J. Wu

Para muchos pacientes con COVID-19 grave, la mayor amenaza para la supervivencia no es el coronavirus en sí mismo, sino las fuerzas mortales que el cuerpo humano despierta para combatirlo.

Aunque es esencial para defenderse de los patógenos, el sistema inmunológico puede ser un arma contundente y potente que a veces daña las células sanas. Una versión de una respuesta inmunológica desbocada, llamada “tormenta de sangre” o tormenta de citoquinas, causa una inflamación excesiva. Se sospecha que juega un papel importante en algunos de los casos más críticos de COVID-19, incluyendo los que llevan a los pacientes a la UCI o les ponen ventiladores.

Las tormentas de citoquinas son “una de las principales formas en que las personas con COVID-19 terminan falleciendo”, dice Anna Helena Jonsson, reumatóloga del Hospital Brigham and Women’s de Boston.

Los médicos e investigadores todavía están tratando de averiguar cuán comunes son las tormentas de citoquinas entre quienes tienen COVID-19, así como los factores que las desencadenan. Debido a que este tipo de reacciones inmunes no son exclusivas del coronavirus, los científicos ya han identificado varias terapias antiinflamatorias existentes que podrían ayudar a controlarlas. Junto con otros medicamentos prometedores que se dirigen directamente al virus SARS-CoV-2, estos tratamientos podrían acelerar los tiempos de recuperación y tal vez incluso reducir las tasas de mortalidad mientras los investigadores se apresuran a desarrollar una vacuna.

“Esa es la clave de este rompecabezas”, dice Marion Pepper, inmunóloga de la Universidad de Washington.

Demasiado de una cosa buena

Como cualquier sistema bien asegurado, el cuerpo tiene formas de detectar y vencer a los invasores que han roto sus barreras. Las moléculas de señalización llamadas citoquinas son cruciales para coordinar esta respuesta. Liberadas por las células para reunir las fuerzas defensivas del cuerpo, actúan como microscópicas alarmas antirrobo que alertan al resto del sistema inmunológico de la presencia de un intruso.

En circunstancias típicas, la señalización de citoquinas moviliza células y moléculas defensivas a una región infectada. Varias citoquinas son responsables de desencadenar espasmos de inflamación, proceso por el cual las fuerzas inmunitarias se dirigen al lugar del daño o la infección, lo que a veces provoca hinchazón, enrojecimiento y dolor. Una vez que la amenaza en un sitio ha comenzado a disminuir, la señalización de las citoquinas típicamente se apaga y permite que las fuerzas defensivas se despejen.

Sin embargo, en una tormenta de citoquinas, “el sistema inmunológico se sale de control”, dice Angela Rasmussen, viróloga de la Universidad de Columbia. En lugar de calmarse, la alarma de citoquinas continúa sonando, reclutando un ejército innecesario de combatientes que pueden terminar haciendo más daño que el propio germen. Es como enviar un batallón entero de soldados para someter a un solo asesino, un contraataque equivocado que puede convertir todo el cuerpo en una zona de guerra.

Durante estas tormentas, los vasos sanguíneos pueden obstruirse con hordas de células inmunes, causando atascos que privan a los órganos de oxígeno y nutrientes. Las moléculas inmunes tóxicas destinadas a las células infectadas pueden filtrarse de la circulación sanguínea y devastar los tejidos sanos. En algunos pacientes, estos maelstroms moleculares pueden incluso desencadenar cascadas de coagulación que engoman los pulmones y dificultan la respiración. Si la tormenta no puede ser detenida, catapulta a los pacientes hacia el daño de los tejidos, la insuficiencia de los órganos y, en última instancia, la muerte.

Cuando se producen tormentas de citoquinas, parece que se apoderan del cuerpo a los pocos días de la aparición de los primeros síntomas, y pueden progresar hasta convertirse en vendavales a velocidades alarmantes. Por lo menos dos escenarios podrían permitir que esta situación se desarrolle. En uno, el sistema inmunológico no logra purgar el SARS-CoV-2 del cuerpo, lo que provoca un diluvio interminable de citoquinas. En el otro, las moléculas continúan surgiendo por todo el cuerpo incluso después de que la infección haya disminuido.

Apaciguar la tormenta

Las tormentas de citoquinas se han asociado con varias enfermedades -no todas ellas infecciosas- como el Ébola, la gripe, el paludismo, el lupus y ciertos tipos de artritis. Se manifiestan de manera diferente en cada caso, y las particularidades de los casos severos de COVID-19 aún no han sido resueltas, probablemente variando de un paciente a otro. Los investigadores tampoco están seguros de las características que ponen a ciertas personas en mayor riesgo de estas respuestas exageradas, aunque la genética y la edad parecen desempeñar un papel importante.

Aún así, estas tempestades inmunológicas son lo suficientemente conocidas como para que los médicos hayan desarrollado herramientas para tratarlas, y ahora están probando su eficacia con COVID-19. Gran parte de la atención se ha centrado en una citoquina llamada interleucina-6 (IL-6), que se ha encontrado en altos niveles en muchos pacientes con COVID-19 grave; un tratamiento prometedor podría consistir en tocilizumab, un fármaco para la artritis que bloquea los receptores de la IL-6, ensordecedor para las células.

Sobre la base de varios informes iniciales, el tocilizumab parece prometedor. Un subconjunto de pacientes gravemente enfermos que recibieron el fármaco parecen mejorar en los días siguientes, dice Jasmine Marcelin, médico de enfermedades infecciosas del Centro Médico de la Universidad de Nebraska. Sin embargo, la mayor parte de las investigaciones realizadas hasta ahora siguen siendo “exploratorias”, dice ella, rastreando a los pacientes que fueron tratados espontáneamente fuera de un experimento premeditado.

Sin comparar estos pacientes con un grupo de control que no recibió tocilizumab, es difícil sacar conclusiones firmes sobre lo bien que funciona el fármaco para tratar el COVID-19. “No sabemos si estas personas habrían mejorado por sí mismas, sin la medicación”, dice Marcelin.

Docenas de ensayos clínicos con grupos de control se están llevando a cabo en todo el mundo para descubrir estas respuestas. Los primeros resultados de un ensayo en curso en Francia, por ejemplo, encontraron que el tocilizumab redujo en última instancia la tasa de mortalidad y la necesidad de apoyo del ventilador en un grupo de 64 pacientes con casos “moderados a graves” de COVID-19, en comparación con 65 pacientes que recibieron sólo la atención estándar.

Un delicado equilibrio

Otras moléculas inflamatorias como la interleucina-1 (IL-1), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el interferón gamma (IFN-γ) también pueden formar parte de las tormentas de citoquinas, y cada una de ellas representa un objetivo potencial para el tratamiento.

Alternativamente, los médicos podrían probar tratamientos que sofocan la inflamación antes de que ésta comience, dice Kate Fitzgerald, inmunóloga de la Escuela de Medicina de la Universidad de Massachusetts. Estas opciones incluyen corticoesteroides y otra droga para la artritis llamada baricitinib; ambos medicamentos impiden que las células fabriquen muchos tipos de citoquinas. Otro tratamiento que se ha probado para otras enfermedades consiste en filtrar mecánicamente las citoquinas de la sangre, acelerando la resolución de la tormenta.

Pero los expertos son comprensiblemente cautelosos de usar tratamientos que apisonen las defensas inmunológicas del cuerpo cuando un virus mortal está presente.

“El riesgo de estos medicamentos es tomarlo todo el camino hacia el lado opuesto”, dice Marcelin. Un medicamento que golpea demasiado fuerte al sistema inmunológico, por ejemplo, podría hacerlo incapaz de combatir el coronavirus, o podría permitir que otro microbio causante de enfermedades (como una bacteria u hongo) se una al SARS-CoV-2 en el cuerpo. Estas peligrosas coinfecciones han causado varias muertes relacionadas con el COVID-19.

Otro factor importante a considerar es el momento del tratamiento, dice Rasmussen. Si un médico administra un fármaco bloqueador de citoquinas demasiado pronto, el virus podría aprovechar la oportunidad “para correr libremente”. Pero espera demasiado tiempo, y el tratamiento puede llegar demasiado tarde para salvar al paciente.

Los estudios han insinuado la existencia de esta ventana crucial. Un medicamento llamado Kevzara – que, como el tocilizumab, hace que las células sean incapaces de escuchar las alarmas de la IL-6 – parece ayudar a los pacientes en estado “crítico” que requieren ventiladores o una estancia en la unidad de cuidados intensivos. Pero el tratamiento no tiene beneficios aparentes en individuos menos enfermos cuyos casos se consideran “graves”, el siguiente nivel abajo.

Un golpe de uno-dos para luchar contra COVID-19

Los expertos siguen teniendo la esperanza de que las terapias de bloqueo de citoquinas se conviertan en un accesorio de los tratamientos de COVID-19, aunque tales tratamientos pueden ser más eficaces con medicamentos antivirales adicionales para atacar al propio virus.

“Podríamos estar persiguiendo nuestras colas si sólo nos centramos en la respuesta inmune y no en lo que la causa”, dice Marcelin.

La semana pasada, el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas publicó datos preliminares que indican que el medicamento antiviral remdesivir, que perjudica la capacidad de replicación del SARS-CoV-2, parece acelerar modestamente la recuperación del COVID-19. La adición de medicamentos para tratar las tormentas de citoquinas -un conjunto de ensayos que se están realizando actualmente- podría mejorar aún más los resultados de los pacientes.

Sin embargo, la estrategia no es infalible, dice Marcelin. Diferentes medicamentos pueden interactuar entre sí, disminuyendo su eficacia y, en algunos casos, dejando al paciente peor que antes.

A medida que los ensayos continúan a lo largo de la pandemia en evolución, “es fácil sacar conclusiones”, dice Jonsson. “Pero todos debemos recordar que tenemos que esperar a las pruebas. Cada semana, aprenderemos más”.